Alternativas farmacológicas a las transfusiones

de sangre y componentes

Armando Cortés B., M.D.

Profesor Titular, Departamento de Patología, Facultad de Salud, Universidad del Valle.

Jefe de Laboratorio, Hospital Universitario del Valle. Director Banco de Sangre

Cruz Roja Colombiana, Seccional Valle, Cali, Colombia

RESUMEN

Con la conciencia actual sobre los riesgos de las transfusiones, ha crecido el interés por sus alternativas farmacológicas. En esta revisión algunas se han evaluado en diversas situaciones clínicas y además, se resume su uso actual y varias de sus aplicaciones futuras. Se describe el uso de factores de crecimiento como la eritropoyetina, la reducción del sangrado perioperatorio con desmopresina, aprotinina, prosterenol y diprodamol, entre otros, así como la terapia con factores sintéticos de la coagulación en ciertas deficiencias congénitas y en sustitución de la sangre.

Palabras claves: Sangre. Transfusiones. Riesgo. Alternativas farmacológicas.

Colombia Médica 1994; 25: 73-82

Se han originado cambios dramáticos en las consideraciones del paciente que requiere transfusión como consecuencia del temor al síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), a otras infecciones y a la inmunosupresión. En la actualidad los principales objetivos de la medicina transfusional se relacionan con la seguridad de la sangre, evitar las transfusiones homólogas y limitar el número de transfusiones.

Se han planteado varias estrategias y métodos con el propósito de realizar una práctica conservadora de las transfusiones homólogas:

• Tolerancia de hematócritos bajos, como indicadores de transfusión automática en pacientes anémicos y quirúrgicos.
• Donación autóloga preoperatoria.
• Métodos de conservación de la sangre en cirugía: donación autóloga preoperatoria más hemodilución normovolémica, salvamento intra y postoperatorio y reinfusión, aceptación de la anemia normovolémica postoperatoria.
• Reducción de la pérdida iatrogénica de sangre en pediatría con fines diagnósticos.
• Terapia farmacológica (desmopresión, aprotinina, eritropoyetina recombinante, factores que estimulan las colonias, pegantes de fibrina, preparados monoclonales y recombinantes para el tratamiento de las deficiencias de coagulación, etc.)^1,6.

La mejor vía para reducir el problema de las enfermedades que se transmiten por transfusión, es disminuir su frecuencia, con órdenes más estrictas que eliminan las transfusiones innecesarias.No se ha logrado suprimir el riesgo de transmisión de enfermedades con las transfusiones debido a que:

• Ninguna prueba de laboratorio es 100% sensible.
• No se justifica por costos, prevenir muchas otras enfermedades de baja incidencia.
• No existen pruebas para todos los agentes infecciosos, p.e, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
• La presencia de un temprano período de ventana en las hepatitis B y C, y en la infección con VIH-1 antes que se hayan producido anticuerpos.
• La ineficiencia relativa de la historia del donante y sus selección^2,3,5.

Ante los riesgos conocidos asociados con las transfusiones, se han dispuesto una serie de fármacos que se comentarán a continuación, con el propósito de considerar su uso para reducir o eliminar el empleo de las transfusiones y por ende la exposición a un gran número de donantes. Aunque algunos de ellos han demostrado su utilidad y eficacia en la práctica clínica, otros se documentan en simple anécdotas y en experiencias bastante limitadas.FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYETICOS

Algunas sustancias proteicas pseudohormonales llamadas “factores de crecimiento hematopoyéticos” regulan la hematopoyesis al interactuar específicamente con receptores que se hallan en las células progenitoras de la médula ósea. Se han usado para estimular la producción endógena de células sanguíneas como una alternativa importante, con el propósito de reducir las transfusiones homólogas. A estas sustancias las secretan células especializadas renales, linfoides y mononucleares.

Los factores hematopoyéticos de crecimiento se obtienen actualmente por técnica recombinantes y sus aplicaciones clínicas poseen efectos directo e indirecto en la medicina de la transfusión^2,7,8.

• Eritropoyetina. La eritropoyetina es la hormona que regula día a día la producción de glóbulos rojos (GR), pues estimula la proliferación y maduración de la línea eritroide. En respuesta a la pérdida de sangre la eritropoyetina aumenta sus niveles. La eritropoyetina recombinante (EPO) obtenida por ingeniería genética se ha usado desde 1986; consiste en un factor de crecimiento glicoproteico que mantiene niveles satisfactorios de los GR con aplicaciones clínicas en el tratamiento de las anemias. Este producto es idéntico a la eritropoyetina humana desde el punto de vista bioquímico, estructural, biológico e inmunológico. Es un polipéptido glicolisado con 166 aminoácidos, peso molecular de 34,000, 98% de pureza y una actividad específica equivalente a más de 100,000 unidades por mg de hormona. Los conocimientos sobre su farmacocinética y aplicaciones clínicas son cada vez más extensas^9-12.
• Uso en donaciones autólogas. La donación aguda predepósito se emplea cada vez más en situaciones con necesidad anticipada de tranfusión en el período perioperatorio. Sólo existe una relación lineal entre la respuesta a la eritropoyetina endógena y el hematócrito en la anemia significativa (hematócrito < 34% a 36%)¹³.

De los enfermos que se programan para donar 4 ó más unidades de sangre autóloga, 40% no son capaces de hacerlo; por tanto recibirán sangre homóloga¹⁴. Se ha usado la aplicación de la eritropoyetina por vía endovenosa (EV) (100-300 U/kg) con cada flebotomía en cirugía ortopédica, donde se aumenta la recolección en promedio de 3 a 5 U de GR por paciente (20% a 42% más, en comparación con el grupo control). Esto se realiza con el propósito de reducir o eliminar el uso de la sangre homóloga en las cirugías electivas (ortopédica, de corazón abierto, aun en niños) con pérdida significativa de sangre^14-19.La eritropoyesis inducida por la administración de eritopoyetina es también dependiente de hierro; por tanto se debe considerar la terapia oral con hierro.

Aún se discute la eficacia de la aplicación rutinaria de la eritropoyetina en donaciones autólogas en el período perioperatorio. Las dosis subcutánea (SC) de eritropoyetina en donaciones autólogas eleva significativamente los costos.

• Uso de cirugía no electiva. Existe una aplicación potencial de la EPO en cirugía no electiva. La administración de eritopoyetina durante la pérdida sanguínea en seres humanos induce una respuesta reticulocitaria entre 2.7 y 3.5 días y del hematócrito en 7 días. El beneficio de esta terapia se ha observado en su aplicación a testigos de Jehová en cirugías cardíacas, pues se promueva su importante efecto al reducir la exposición a sangre homóloga¹⁶. Está pendiente determinar la eficacia de su aplicación prequirúrgica en las cirugías de corazón abierto.

La aplicación de EPO en el período perioperatoio es aún anecdótica y se limita a cirugía cardíaca en testigos de Jehová¹⁶. Más de 50% de estos pacientes tiene una respuesta significativa y sustancial a la administración de EPO en dosis farmacológicas; hasta el momento no existe un adecuado soporte científico para el uso perioperatorio de EPO y evitarlo o reducir el uso de transfusiones.

• Insuficiencia renal. El uso clínico de EPO recombinante ha revolucionado el soporte transfusional del paciente con enfermedades renales en los últimos estadíos. Para la anemia asociada con condiciones médicas, la EPO ha demostrado su efectividad, pues estimula la producción de GR en sujetos anémicos con enfermedad renal en estadío final y reduce las necesidades de transfusión de GR^8,20. Su uso se aprobó en la insuficiencia renal crónica (creatinina sérica mayor de 1.8 mg/dl), y se caracterizó su efecto en el hematócrito, en la dosis y duración de la terapia. Los efectos adversos (trombosis, hipertensión acelerada, etc.) que se asocian inicialmente con la terapia, se relacionan con la rápida corrección de la anemia mediante altas dosis de EPO²¹. El mayor efecto adverso en estos casos es el desarrollo o exacerbación de una hipertensión.

La dosis recomendada para iniciar es 50 U/kg, SC, 3 veces por semana, y luego una dosis reducida cuando el hematócrito está entre 30% y 34%; el pico del efecto se obtiene en semanas y perdura en forma sostenida por largo tiempo^21,22. Los pacientes que reciben EPO necesitan un suplemento de hierro para prevenir la deficiencia.Se ha reducido el uso de GR en la falla renal crónica para casi todos los pacientes, a fin de evitar la aloinmunización contra GR, leucocitos y el desarrollo de reacciones febriles, alérgicas y hemolíticas. Incluso, en algunos enfermos se ha hecho donación autóloga antes del transplante renal.

En resumen, la EPO se usa para corregir la anemia asociada con insuficiencia renal crónica, donde su producción endógena es deficiente; además de elevar el hematócrito, reduce el tiempo de sangría en la anemia severa, pues produce este efecto varias semanas después de iniciar el tratamiento. Aunque no se emplea para controlar el sangrado agudo, es útil a fin de reducir las necesidades de transfusión de GR y el riesgo de sangrado en individuos urémicos.

• Anemia asociada con el SIDA. Se ha aprobado el uso de EPO en la anemia asociada con el SIDA. Varios estudios^23-26 demostraron que se reducen las necesidades de transfusión y la anemia en enfermos bajo terapia con zidovudine, cuando la EPO sérica inicial era <500 mU/ml. Estos son alrededor de 50% de los casos (deficiente respuesta de EPO) donde la EPO juega un papel importante al reducir los riesgos de enfermedades infecciosas adquiridas por transfusión.
• Otras complicaciones. En casos de anemia con cáncer, hay una respuesta inadecuada de EPO según el grado de anemia. Las experiencias en pacientes con artritis reumatoidea y SIDA han promovido el uso de EPO^23,27. Es también promisorio el empleo en la anemia debida a factores ambientales relacionados con la médula ósea. Está en progreso su aplicación en la anemia asociada con cáncer -con o sin quimioterapia, en particular en regímenes con cisplatinum nefrotóxico²⁸.

Los prematuros por razones inexplicables son incapaces de tener una respuesta apropiada de la EPO endógena al caer la concentración de hemoglobina. Estos niños tienen un gran número de sus células progenitoras comprometidas en la diferenciación eritroide, con un adecuado número de unidades formadoras de colonias eritroides rápidas, que responden de igual manera a la EPO recombinante en anemia de la prematurez, y reducen o eliminan las necesidades de transfusiones múltiples y de donantes citomegalovirus (CMV) negativos²⁹; aún están pendientes los estudios clínicos.La respuesta de la EPO sérica en personas que sufren anemia de células falciformes se producen niveles de hemoglobina de 9 g/dl. En estos casos la EPO al estimular el aumento selectivo de la hemoglobina fetal, podría reducir la morbilidad y frecuencia de complicaciones intravasculares como las crisis vasooclusivas; sin embargo, los estudios sobre la terapia combinada de EPO recombinante más hidroxiúrea en pacientes con falciformía no han mostrado beneficios en la reducción de las crisis vasooclusivas³⁰.

En enfermos con anemias severas por uremia, el uso de EPO produce además del aumento de hematócrito, una reducción del tiempo de sangría en grado significativo, pues se disminuyen las necesidades de GR y se corrige la disfunción plaquetaria; los GR parecen jugar un papel importante en la adherencia de las plaquetas al subendotelio.

• Efectos adversos. La terapia con EPO recombinante y el aumento del hematócrito se asocian con efectos adversos en la población de pacientes sometidos a diálisis renal (hipertensión, trombosis, etc.) con prevalencia de hipertensión de 47%. No se ha visto hipertensión en individuos con falla renal crónica predializados, donantes autólogos, en casos de SIDA o en artritis reumatoidea. La interrelación entre hematócrito, hipertensión y viscosidad y su efecto en la morbilidad cardiovascular, parece limitarse a las últimas fases de las enfermedades renales, en general, y a los pacientes sometidos a diálisis.

La dosis y administración SC programada para aumentar lentamente el hemátocrito hasta niveles bajos (hemoglobina de 10 g/dl), produce picos de concentración después de 8 a 12 horas y se mantiene por 12 a 16 horas, si se compara con el uso de EV que tiene una vida media menor de 10 horas^11,21.

• Factores que estimulan las colonias de líneas no eritroides. Los factores estimulantes de colonias son hormonas glicoproteicas que regulan la producción y función de las células mieloides. Hasta el momento se aplican en la clínica 5 factores clonados y biosientizados (recombinantes) molecularmente, a saber: el factor granulocítico-macrófago (FSC-GM), estimulante de colonias; el factor granulocítico (FSC-G); el factor de macrófagos (FSC-M); el factor de interleucina-3 (IL-3) y el factor de células madres (stem cell)^31,32.

Se ha aprobado el uso comercial de los factores FSC-G y FSC-M, con importantes aplicaciones en el tratamiento y prevención de las neutropenias inducidas por quimioterapia, así como en el tratamiento de las citopenias asociadas con enfermedades de la médula ósea (síndromes mielodisplásicos, anemia aplástica, enfermedades linfoproliferativas) y en las neutropenias congénitas o idiopáticas. También pueden tener un impacto significativo en las necesidades de transfusión plaquetaria y de granulocitos en pediatría, en la quimioterapia de tumores sólidos y leucemia, en transplantes de médula ósea, en pacientes infectados con el virus de la inmudeficiencia humana (VIH), en la terapia congénita o idiopáticas^31-36.Las transfusiones de granulocitos producen efectos serios que han cuestionado su eficiencia y seguridad, pues muchos pacientes desarrollan fiebre, escalofríos, hipotensión severa e infiltrados pulmonares.

Además de las consideraciones de riesgo/beneficio de estos productos, la efectividad del costo es la mayor preocupación en este momento.

• Factor estimulante de colonias granulocítico-macrófago (FSC-GM). Es una proteína reguladora producida naturalmente por monocitos, células endoteliales, fibroblastos y linfocitos T, que estimula la proliferación, diferenciación y,maduración de los precursores hematopoyéticos mieloides (neutrófilos, monocitos, eosinófilos) a dosis de menos de 105 mg/kg/día; también actúa directa o sinergísticamente con otros factores de crecimiento para la estimulación eritroide, megacariocítica y de células precursoras multipotenciales^8,31.

Generalmente se tolera bien, pero las dosis altas son tóxicas y producen dolor óseo, fiebre, norexia, mialgias, erupción cutánea, retención de líquidos, pericarditis, efusión pleural y serotitis. Su aplicación es benéfica en el transplante de médula ósea autólogo, pues acelera la recuperación de neutrófilos hasta más de 500 neutrófilos/ml en 14 días postransplante. También se ha aprobó su uso comercial en pacientes con linfomas no-Hodgkin, leucemia linfocítica aguda y enfermedad de Hodgkin sometidos a transplante de médula ósea autóloga y después de quimioterapia con drogas citotóxicas. Se anticipa su uso en neutropenias inducidas por quimioterapia asociada con el SIDA, anemia aplástica, y malignidad hematológica (síndromes mielodisplásticos, leucemia de células peludas)^8,31-34,37. Además de estimular la proliferación de células mieloides progenitoras, estimula la capacidad de fagocitosis bacteriana por los neutrófilos maduros.

• Factor estimulante de colonias granulocíticos (FSC-G). El FSC-G ejerce fuertes efectos en los precursores granulocíticos sin influir mucho sobre plaquetas o macrófagos, con menos efectos adversos al no activar macrófagos ni eosinófilos. Esto refleja la liberación de neutrófilos maduros del combinado (”pool”) de almacenamiento y acortamiento del ciclo de maduración en las células progenitoras.

Los estudios clínicos en enfermos con neutropenia inducida por quimioterapia de tumores sólidos, muestran que el FSC-G disminuye la duración e intensidad de la neutropenia. Al igual que el FSC-GM, produce una adecuada tolerancia a los programas con drogas citotóxicas y reduce las necesidades de transfusión de granulocitos. Su uso comercial se aprobó también para disminuir la incidencia de infección en pacientes con neoplasias no mieloides que reciben drogas antineoplásicas mielosupresoras asociadas con una significativa incidencia de neutropenia severa con fiebre. En la actualidad se investiga su uso en las agranulocitosis congénitas, neutropenias cíclica, infecciones y SIDA^35,36,38. El mayor efecto colateral es el dolor óseo pero, en general, se tolera bien.Otras aplicaciones clínicas potenciales de los FSC-GM y FSC-G es el soporte de enfermos con transplante alogénico de médula ósea o pacientes que reciben agentes antivirales que suprimen la médula ósea.

Otros factores estimulantes de colonias (FSC-GM, IL-3, IL-6). Se llaman estimulantes humanos de la megacariocitopoyetina que, junto con los factores de células madres, pueden tener efecto en las necesidades de transfusión plaquetaria, particularmente en la quimioterapia de órganos sólidos, transplante de médula ósea y tratamiento de las leucemias. Se pueden usar en combinación para reducir las necesidades de GR y plaquetas y por ende la morbilidad y mortalidad por complicaciones infecciosas^8,31.

REDUCCION DEL SANGRADO PERIOPERATORIO

• Desmopresina. Es un análogo sintético de la hormona antidiurética (vasopresina) sin los efectos vasomotores clínicamente significativos; es un promotor de la hemostasis. El mecanismo exacto de sus efectos está aún en investigación; produce una liberación y elevación rápida de los niveles plasmáticos de las formas de alto peso molecular del factor VIII, von Willebrand, producido y almacenado en los cuerpos de Weilbel-Palade del subendotelio vascular como elementos de alto peso molecular que no sólo portan el Factor VIII, producido por el hígado, sino que también potencian la función plaquetaria requerida para su adhesión al endotelio.

Administrado EV en forma lenta y a la dosis de 0.3 mg/kg de peso corporal, diluído en 50 ml de solución salina 0.9% en 15 a 30 minutos, evita la hipotensión y aumenta de 3 a 5 veces la actividad en von Willebrand, acorta y normaliza el tiempo de sangría. Su aplicación nasal o SC es menos efectiva.No todos los casos responden en igual forma; a los enfermos se les debe probar antes de la cirugía para determinar si la respuesta es satisfactoria. La corrección del tiempo de sangría sucede entre 30 minutos y 2 horas, con duración de 8 horas y se puede aplicar por 4 a 5 días.

La desmopresina se puede usar en individuos con hemofilia leve y moderada y en portadores de hemofilia no concentrada bajas del Factor VIII. Se prefiere el uso profiláctico antes de procedimientos invasivos, en sujetos con anticoagulantes circulantes para Factor VIII^39,40, pues se reduce o elimina la necesidad de crioprecipitados. La aplicación de desmopresina puede ser suficiente para procedimientos menores como extracciones dentarias.

La desmopresina beneficia a pacientes con enfermedad de von Willebrand, sobre todo en las fases leve o moderada, tipo I, su forma más común, con niveles bajos del Factor (entre 5% a 50% de lo normal) con adecuado almacenamiento endotelial. En la forma Iib, que tiene polímeros de alto peso molecular en las células endoteliales, no se puede aplicar por el riesgo de agregación plaquetaria intravascular y trombosis debido a una respuesta anormal incrementada con el factor de von Willebrand. Los otros tipos muestran una respuesta variable, especialmente la forma IIa y es inefectiva en la III. La taquifilaxis se asocia con la aplicación a intervalos menores de 12 a 24 horas y la refractariedad es variable entre los individuos. Por su efecto antidiurético se aconseja evitar la excesiva administración de agua y otros líquidos.

Además, en pacientes sin déficit de factores de coagulación la desmopresina puede reducir en 40% la pérdida de sangre perioperatoria y las necesidades de transfusión en 30%, al corregir los defectos cualitativos secundarios en las plaquetas, después de la circulación extracorpórea en personas con cirugía compleja donde haya habido pérdida considerable de sangre, pero no es útil en cirugía cardíaca no complicada^41,42. También reduce la pérdida de sangre perioperatoia en enfermos sin alteraciones de la función plaquetaria, en cirugía ortopédica electiva como fusión espinal, por el mecanismo de liberación de factor VIII y del factor de von Willebrand.

Debido a que la adhesión plaquetaria y la formación subsecuente del tapón plaquetario dependen del factor de von Willebrand, la desmopresina también corrige el tiempo de sangría prolongado en pacientes con defecto plaquetario adquirido, p.e., en casos de uremia, cirrosis, disfunsiones plaquetarias por ingestión de drogas como la aspirina, alteraciones plaquetarias primarias y síndromes mielodisplásicos^43,44. También se benefician pacientes en el período perioperatorio de cirugía ortopédica y de corazón abierto con derivación cardiopulmonar.

Por lo general se administra en una sola inyección para tratar los sangrados o en forma profiláctica previa al procedimiento. Por rareza se administran dosis repetidas en un período de 24-48 horas por la liberación disminuida del factor vW en las inyecciones subsecuentes (taquifilaxis).

La desmopresina y el crioprecipitado alivian en forma provisional la tendencia al sangrado en los úremicos (por factores plasmáticos como el ácido guanidinosuccínico y factores fenolícos) que se deben considerar para controlar el sangrado agudo o como profilaxis antes de procedimientos invasivos. Unas de las ventajas de la desmopresina son producir un efecto más prolongado y estar libre de riesgo de infecciones. La diálisis corrige transitoriamente y no soluciona la transfusión de plaquetas.

Muchos pacientes que requieren cirugía a corazón abierto reciben aspirina por su efecto inhibidor sobre las plaquetas y una aparente protección contra el infarto cardíaco. La prolongación del tiempo de informes son contradictorios. Sobre el efecto de la ingestión de aspirina y el sangrado postoperatorio en pacientes con cirugía de corazón abierto, se debe suspender la terapia con aspirina y corregir el tiempo de sangría, aunque la cirugía se puede demorar. La desmopresina es una alternativa eficaz para acortar el tiempo de sangría que se prolonga por haber ingerido aspirina.

La falta de efectividad, la hipotensión severa y un posible estado de hipercoagulabilidad, son buenas razones para el uso conservador de este agente. Sus reacciones se reducen si se administra con todo cuidado. Lo mismo pasa con la cefalea, el enrojecimiento facial, la taquicardia. Son raras la intoxicación hídrica, la hiponatremia y la trombosis arterial, aun en personas de edad, y con dosis repetidas.

• Aprotinina. Inhibe la proteasa serina de amplio espectro y modifica la función plaquetaria. Se prepara a partir de pulmón bovino. Es promisoria en la reducción significativa del uso de sangre en el período perioperatorio al inhibir la tripsina humana, la plamina, la calicreína y algunas veces la urocinasa. En concentraciones bajss inhibe la plasmina, la fribrinólisis y la trombina. En concentraciones intermedias inhibe la agregación plaquetaria y a su activación, probablemente por efectos den receptores del factor plaquetario de von Willebrand, la trombina y el fibrinógeno, al inhibir la plamina.

En algunos estudios la aprotinina redujo en 50% el sangrado intra y postoperatorio en cirugía de corazón abierto y, de manera similar, redujo las necesidades de trasnfusión de 5 a 8 veces^45,46.El trasylol no ha recibido licencia en los EE.UU., pero en Europa se conocen bien sus efectos, pues reduce la fibrinólisis, activa el complemento y la generación de proteasas dañadas. La efectividad depende de su empleo inmediato, antes de la derivación (dosis de carga), y de mantener la infusión (1′000.000 de U/EV iniciales y otro millón de U en total en bomba de infusión, administrado a razón de 50,000 unidades/hora ó 200 mg en bolo y la infusión constante.

Teóricamente produce un estado hipercoagulable. La alergia a este compuesto también es posible y la excreción renal le puede hacer tóxico para este órgano. Su aplicación para reducir el sangrado después de la derivación cardiopulmonar, no es clara.

• Otros inhibidores de proteasa. Otros agentes antifibrinolíticos primarios pueden contribuir a reducir la pérdida de sangre y las necesidades de transfusiones homólogas especialmente en cirugía cardiovascular^47,48.

La excesiva fibrinólisis en algunos enfermos después de la derivación cardiopulmonar necesita tratamiento con inhibidores fibrinolíticos; los agentes más usados son el ácido epsilón aminocaproico y el ácido tranexámico en forma local o sistémica. Esas pequeñas moléculas son similares en sus estructuras al almidón lisina. La enzima fibrinolítica (plasmina) y su precursor, el plasminógeno, tienen zonas que ligan residuos de lisina en la molécula sustrato (fibrinógeno o fibrina); si a estos sitios los bloquean los análogos de lisina, la plasmina no puede ligar y atacar su sustrato natural ni se puede formar a partir de plasminógeno.Durante la derivación cardiopulmonar, procedimeinto prolongado que se realiza en pacientes que reciben dosis terapéuticas de activadores fibrinolíticos (activador del plasminógeno tisular, urocinasa o estreptocinasa) se puede justificar el uso de elementos antifibrinolíticos debidamente monitorizados con niveles de fibrinógeno y productos de degradación del fibrinógeno, y considerar las complicaciones de hipercoagulabilidad y trombosis que limitan su uso de rutina^49,50.

Las alteraciones en pacientes con cirugía de derivación cardiopulmonar incluyen daño y disfunción plaquetaria, fibrinólisis primaria leve y hemodilución, usualmente subclínicas y no requieren terapia específica; sin embargo, algunos casos pueden necesitar soporte de plaquetas o reemplazo de proteínas procoagulantes para mantener una hemostasis postoperatoria apropiada a disfunción plaquetaria que se observa, se correlaciona con anormalidades estructurales como pérdida de los gránulos a que contiene Factor VI plaquetario y ß-tromboglobulina, y la pérdida de importantes receptores glicoproteicos de membrana por la liberación de enzimas proteolíticas, que producen sangrado excesivo en algunos pacientes durante el postoperatorio. La corrección del tiempo de sangría postransfusión con plaquetas, no se relaciona con la reducción de la pérdida de sangre en algunos estudios, pero en otros sí hay correlación entre la masa plaquetaria y el riesgo de la hemorragia postoperatoria; por lo controvertido sólo se reserva a pacientes con sangrado excesivo.

Por la dificultad de predecir qué pacientes desarrollan fibrinólisis, no se usan de modo profiláctico, a excepción de:

• Derivación cardiopulmonar con hipotermia profunda y paro circulatorio.
• Derivación cardiopulmonar muy prolongada.
• Derivación cardiopulmonar de emergencia después de aplicación reciente de activadores de plamimógeno tisular, urocinas o estreptocinasa.
• Receptores de plasmimógeno con evidencia clínica y de laboratorio de fibrinólisis.

Estas drogas ofrecen una corrección específica del defecto hemostático en circunstancias especiales de fibrinólisis generalizadas, que incluyen cirugía prostática y transplante hepático. Los agentes antifibrinolíticos son también de ayuda para promover la hemostasis en los que la fibrinólisis local contribuye al sangrado, ejemplo, el aumento local de la fibrinólisis asociado con lesión de la mucosa oral y del tracto gastrointestinal o después de cirugías de derivación cardiopulmonar.

Como consecuencia, los inhibidores fibrinolíticos son benéficos para controlar la hemorragia posterior a extracciones dentaria en hemofílicos y en el control del sangrado del tracto gastrointestinal superior. Los inhibidores fibrinolíticos también se emplean con el mismo fin en pacientes con trombocitopenia severa.

La administración sistémica de inhibidores fibrinolíticos se ha asociado con serias complicaciones trombóticas, que incluyen obstrucción uteral con coágulos o trombosis de grandes vasos arteriales o venosos. Cuando se usan dosis excesivas de inhibidores fibrinolíticos, se puede prolongar el tiempo de sangría. Esas sustancias las deben emplear médicos con experiencia en su uso.

• Acido epsilón aminocaproico (amicar). Es un antifibrinolítico usado para estabilizar el coágulo y mantener la hemostasia cuando la fibrinólisis contribuye al sangrado excesivo por el mecanismo que se mencionó antes. Si se administran profilácticamente 5 a 10 mg de dosis inicial en adultos antes del procedimiento, en el momento de la heparinización, durante o inmediatamente después de la cirugía de corazón abierto con derivación cardioplumonar, o en el transplante hepático, se reducen las necesidades de transfusiones al reducir la pérdida de sangre, sin asociarse con complicaciones trombóticas^49,51,52. También se usa en el control del sangrado en pacientes con trombocitopenias inmunes y no inmunes^53,54.

Se contraindica en la coagulación intravascular diseminada (CID) porque la fibrinólisis es benéfica en esta situación, y puede producir una trombosis fatal si no se administra concomitantemente con heparina; afortunadamente la CID es rara en este tipo de procedimientos y por lo general los enfermos han recibido heparina. Si se usa en sangrado postoperatorio se debe excluir la CID; si hay sospecha no se debe administrar. También se contraindica en sangrado del tracto urinario superior porque puede producir trombosis de capilares glomerulares y además se sabe de mionecrosis como otro efecto adverso. Se asocia con resangrado en el postquirúrgico de pacientes con hemorragia subaracnoidea⁵⁵.

• Acido tranexámico. Es un antifibrinolítico sintético con un mecanismo de acción similar al ácido epsilón aminocaproico, más potente in vitro, con una vida media mayor y se liga más fuerte al plasminógeno. Se emplea para el control del sangrado después de extracciones dentarias en pacientes con hemofilia y enfermedad de Christmas y en sangrados del tracto digestivo superior^56-58. Administrado por vía EV 1 g antes de la derivación cardiopulmonar y 1 g al final o inmediatamente después de la cirugía cardíaca, reduce la pérdida de la cirugía cardíaca, reduce la pérdida de sangre sin efectos trombóticos⁴⁹, pero no se debe continuar por más de 2 a 3 días; después de este tiempo fisiológicamente se pasa a un estado hipercoagulable con aumentos de fibrinógeno y de las proteínas procoagulantes que lo hacen necesario.

Se necesitan estudios adicionales para determinar si reduce el sangrado postoperatorio. Desde el punto de vista clínico no es más efectivo que el amicar. Las complicaciones de hipercoagulabilidad y trombosis teóricas, nunca se han visto en los enfermos en quienes se ha usado, quizás por la protección de la heparinización. Lo mismo que con el ácido epsilón aminocaproico, si se usa sistématicamente, se debe reducir la dosis en presencia de insuficiencia renal.

• Prosterenol. La prostaciclina PG12 es un metabolito del ácido araquidónico. Tiene efectos benéficos en las plaquetas durante la derivación cardiopulmonar, quizás por su potente inhibición de la agregación plaquetaria, pues preserva su función y reduce la pérdida de sangre en cirugía, aunque varios estudios son contradictorios. En la actualidad se evalúan algunos análogos sintéticos más estables.
• Dipridamol. La piridopirimidina produce un efecto antiplaquetario que reduce la actividad de las plaquetas y el sangrado postoperatorio hasta en 40% a 50% durante la derivación cardiopulmonar⁵⁹ y las necesidades de transfusión aun en cirugía electiva, si se administra por vía oral o EV. Inhibe específicamente la actividad plaquetaria de fofodiesterasa, aumenta el AMP cíclico plaquetario, inhibe la movilización de calcio y la agregación plaquetaria porque conserva la adhesión y preserva el número de plaquetas.
• Estrógenos y andrógenos esteroideos. Promueven la hemostasia, p.e., el danazol (andrógeno sintético) y el estanozolol aumentan significativamente los niveles de los factores VIII (antigemofílico) y IX (Factor de Christmas). Su administración diaria por 5 días a la dosis de 50 mg/día también estimula el CI esterasa inhibidor, a 1 antitripsina y antitrombina III e incrementa el recuento de plaquetas en la púrpura trombocitopénica idiopática refractaria, al reducir el número de receptores Fc de la inmunoglobulina; igual efecto benéfico se observa en la anemia hemolítica autoinmune, pues reduce la destrucción de GR.

Los estrógenos conjugados como el premarín administrado a la dosis de 25 a 50 mg por vía EV son efectivos en reducir la tendencia al sangrado que se asocia con la uremia y los defectos cualitativos de las plaquetas como la enfermedad de Bernard-Soulier y la trombastenia de Glanzmann. A la dosis de 0.6 mg kg/día por 5 días produce un efecto de 5 a 7 días y duración de 14 días, más largo que la desmopresina o el crioprecipitado por un mecanismo que no se conoce ni se relaciona aparentemente con los niveles del Factor de von Willebrand o multímeros.

• Fibrina tópica (pegante). Es un derivado de la sangre; se ha incrementado su uso e interviene en la hemostasis quirúrgica, el sangrado microvascular y la conservación de la sangre.

En Europa está disponible un producto liofilizado (tisseel) obtenido a partir de mezclas de plasma, pero sin licencia en los EE.UU. Los productos contiene 4,000 a 5,000 g/dl de fibrinógeno, factores XIII y de von Willebrand más trombina bovina (50 a 180 U/ml). La solución de fibrinógeno se mezcla con trombina y se aplica en el campo quirúrgico; si se usa de una fuente homóloga representa una exposición adicional del paciente a los donantes. Se puede obtener una forma autóloga de 40 ml sangre o de una unidad de plasma en 2 ó 3 días. Su aplicación clínica incluye las cirugías torácica y otológica. Se puede usar o no simultáneamente con avitene u otros métodos, y como sellante de serosas, como parches durales adhesivos para controlar la salida de líquido cefalorraquídeo, como soporte de hidroxilapatita (hueso mineral sintético) en cirugía oral reconstructiva, en procedimentos de nariz y cirugía plástica reconstructiva^60,61.

Otros agentes hemostáticos tópicos se pueden usar para la conservación de sangre en casos quirúrgicos. El colágeno microfibrilar (avitente) se usa comúnmente, desde hace poco tiempo, para promover de modo técnico la hemostasis local por activación de la proteína procoagulantes y plaquetas. No es efectivo en el sangrado arterial o venoso significativo o en los flujos de alta presión. Sólo sirven en el sangrado capilar o microvascular.

Si se va a usar en el salvamento intraoperaotrio se debe suspender, porque su infusión puede ser catastrófica.

• Vitamina K. La vitamina K es una vitamina liposoluble necesaria para la homesotasis normal. Las enzimas dependietes de la vitamina K en el hígado adicionan un segundo grupo carboxilo al carbón gamma de los residuos glutamil encontrados en los factores de coagulación II (protombina), VII, IX, X, proteínas C y S. Estos grupos carboxilos adicionales proporcionan una segunda carga negativa para unir los factores a las superficies celulares mediante el Ca++.

La vitamina K corporal almacenada dura sólo 2 semanas. Como resultado, la deficiencia de vitamina K es uno de los defectos vitamínicos más comunes en reducciones nutricionales en pacientes hospitalizados.La absorción normal de vitamina K por el intestino depende del metabolismo bacteriano de los precursores de vitamina K en el intestino y de la formación de micelas por las sales biliares. Por tanto, las deficiencias de vitamina K acompañadas al uso de antibióticos, las ictericias obstructivas y los síndromes de malabsorción de grasas. Los anticoagulantes tipo warfarina inhiben de manera específica la acción de la vitamina K.

El Factor VII tiene corta vida media (5 horas, según las modificaciones postsintéticas por enzimas dependientes de la vitmaina K. El agotamiento de la vitamina K causa casi siempre una prolongación de tiempo de protrombina (TP), desproporcionada con el tiempo parcial de tromboplastina (TPTa). Para manejar la deficiencia de vitamina K se debe tratar la condición que la precipita y proporcionar un suplemento de vitamina K parenteral. Si la función hepática es adecuada, los factores de coagulación retornan a niveles efectivos en cerca de 12 horas después de administración EV o SC de vitamina K acuosa.

TERAPIA DE REEMPLAZO EN DEFICITS CONGENITOS DE FACTORES DE COAGULACION

El SIDA es la principal causa de muerte en los hemofílicos, pues sobrepasa en los últimos años al sangrado. De 80% a 90% de los hemofílicos clásicos y 40% a 50% de pacientes con enfermedad de Christmas, tiene anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana. La incidencia se correlaciona directamente con el volumen que se usa de concentrados comerciales de factores derivados de mezclas de donantes. Además, muchos pacientes que se tratan con concentrados tienen evidencia de exposición previa a la hepatitis B, C y D, y 22% de los hemofílicos tienen cirrosis^62,63. Otro riesgo que se asocia en el tratamiento con concentrados es la trombosis.

Lo anterior promueve el uso de factores obtenidos con tecnología recombinante. De ellos los factores VIII, VIIa y IX se han comercializado en la actualidad⁶⁴.

Factor VII recombinante. Se ha investigado su farmacocinética y su eficacia para terapia en casa, en procedimientos quirúrgicos mayores y en hemorragias. La depuración plasmática en modelos caninos es de 9.2 horas y en las deficiencias de Factor VIII, 14 horas. No cambia en pacientes tratados durante 6 meses, y produce excelente hemostasis en procedimientos quirúrgicos y en hemorragias serias.

El papel terapéutico relativo del producto recombinante y los derivados plasmáticos, aún no se ha definido^65,68.

Existen métodos novedosos de inactivación viral aplicados que incluyen: calentamiento, solventes y detergentes, purificación por inmunoafinidad en columna, y que eliminan o reducen considerablemente el riesgo de infecciones.

Existen dos problemas mayores con el uso de concentrados altamente purificados y/o recombinantes, el suministro o existencia y el costo, los altos precios y el bajo suministro están influidos por la demanda y la recuperación de costo por el desarrollo de los productos novedosos, los cuales se pueden reducir con el tiempo^69,70.

Un problema no resuelto es la prevalencia de anticuerpos inhibidores contra el Factor VIII que se generan en los pacientes que lo reciben. En los que reciben derivados del plasma, el riesgo que acumula de desarrollar inhibidores es 24% a la edad de 25 años; casi todos los desarrollan entre 3 y 7 años. Está por definirse el verdadero riesgo de producir inhibidores. Hasta hoy existe en la literatura⁶⁶ un caso de inhibidores contra factor purificado con anticuerpos monoclonales y uno de 85 adultos con factor recombinante.

• Factor IX. El Factor IX derivado del plasma y purificado con anticuerpos monoclonales aumenta efectivamente el nivel de Factor IX, evita la aplicación de componentes trombogénicos (factores II, VIII, IX y sus formas activadas) causante de trombosis, CID, en asocio con la aplicación de concentrados derivados del plasma. Un producto recombinante es viable y disponible actualmente, útil para pacientes con hemofilia A refractaria a Factor VIII por anticuerpos inhibidores del Factor VIII porcino y anti-inhibidores contra concentrados de complejos de coagulación.

SUSTITUTOS DE LA SANGRE

A pesar de los esfuerzos para desarrollar un sustituto de la capacidad transportadora de oxígeno de los GR, en la actualidad no se ha logrado. Las soluciones de hemoglobina libres de estroma donde la hemoglobina se ha separado de las membranas celulares, no es útil como sustituto de la sangre debido a varias desventajas que incluyen: baja p50, corto período de circulación, alta presión oncótica y propiedades vasopresoras/nefrotóxicas.

En la actualidad hay 3 grupos de preparaciones avanzadas: el producto sintético sustituto de GR, más el promisorio como un portador de oxígeno a corto plazo, es la solución de hemoglobina polimerizada piridoxalatada libre de estroma (poli SFH-p)⁷¹. La hemoglobina de la sangre vencida se polimeraza para producir una molécula lo suficientemente grande que pueda escapar al rápido aclaramiento renal y reducir la presión osmótica coloide a niveles fisiológicos, obteniéndose una p50 con niveles similares a la sangre (18-22 torr) a concentraciones de hemoglobina de 8.8 a 10 mmol/l. Se le adiciona piridoxal 5 fosfato a la cadena N-terminal de la hemoglobina que desvía la curva de disociación hacia la derecha en igual forma al 2-3 difosfoglicerato perdido durante el almacenamiento y preparación.

El poli SFH-p con 38 horas de vida media ha sostenido la vida de animales con hematócrito menor de 0.1, sin cambios significativos en el rendimiento cardíaco, el consumo de O₂ o la presión arterial media. En hombres voluntario, administrado a 0.25 g/kg no tuvo consecuencias adversas después de 6 semanas, ni afectó la función sexual, los parámetros bioquímicos o hematológicos, sin hemoglobinuria considerable; sólo se manifestó una reacción alérgica leve.

Las ventajas del poli SFH-p en cuanto a seguridad y efectividad en el tratamiento de la anemia sobre las transfusiones de GR, radica en su compatibilidad universal y en estar libre de agentes infecciosos.

Por el poder de antigenicidad del poli SFH-p, puede producir efectos adversos inmunes como activación de macrófagos y bloqueo del sistema fagocítico mononuclear. Los estudios clínicos no han sido promisorios, con algunas de las propiedades tóxicas del compuesto atribuidas a la molécula de hemoglobina que tiene una alta finalidad por el óxido nitroso, y que hace poco se identificó como un factor relajante derivado del endotelio⁵.

Las emulsiones perfluoroquímicas como el fluosol DA al 20% se han evaluado como portadores sintéticos de O₂, debido a la alta solubilidad de O₂ en estos compuestos⁷². El fluosol DA es el perfluorodecalín y perfluorotripilamina emulsificados con surfactantes y requiere, a diferencia de las soluciones de hemoglobina, que los transportadores de O₂ formados estén ligados a las proteínas y que el transporte de O₂, que finalmente se hace como gas disuelto necesita una alta presión (hasta 95%) para que sea transportador del O₂, con peligro de toxicidad pulmonar, donde el paciente necesita intubación y O₂ suplementario (suplemento de O₂ necesario Fi O₂ mayor de 0.65); el fluosol DA tiene una vida corta (24 horas).

Los estudios clínicos no han siso prometedores y parece poco efectivo. Se ha evaluado en la cateterización cardíaca, en el tratamiento de la anemia de células falciformes y en derrames. La eficacia a dosis de 40 ml/kg no se ha demostrado en cirugía en pacientes con anemia severa aguda y se ha descontinuado su uso, excepto en testigos de Jehová, aunque se aprobó en 1988 en EE.UU, para utilizarlo en angioplastia coronaria restringiéndose su infusión a 500 ml por paciente y cada 6 meses. Aunque se han realizado estudios con fluosol DA, en pacientes que rehusan la transfusión por preceptos e impedimentos religiosos, este producto no parece ser adecuado para uso humano.

Actualmente se investiga un producto obtenido por tecnología ADN recombinante, hemoglobina libre de estroma con puentes de diaspirina y productos con la hemoglobina humana purificada encapsulada⁷³. Otro ejemplo es el 2-3 difosfoglicerato en liposomas sintéticos, que requieren mayor desarrollo, pero las experiencias en animales sugieren la comercialización.

La conciencia actual de la comunidad científica y la población general sobre los riesgos asociados con las transfusiones sanguíneas ha permitido considerar otras alternativas farmacológicas en el tratamiento de pacientes en diversas situaciones clínicas con el propósito de reducir o eliminar el uso de estas transfusiones. El conocimiento de estas alternativas, sus indicaciones, ventajas y limitaciones debe inquietar a todas las especialidades médicas y a los pacientes que participan de la selección de una terapia más apropiada.

SUMMARY

With the increased awareness of the risks of blood transfusion, pharmacologic alternatives to blood therapy are of particular interest. In this paper a number of these alternatives are currently being evaluated. Present and future applications were considered for the use of erythropoietin, the reduction of perioperative bleeding by the use of desmopressin, and the use of aprotin, prostenol and dipyridamole were also described. Finally, synthetic therapy for congenital deficiencies of blood coagulation factors and blood substitutes were mentioned.

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